肺癌精准治疗！再鼎医药/Cullinan Oncology达成独家授权：下一代EGFR抑制剂CLN-081引进中国!

肺癌精准治疗！再鼎医药/Cullinan Oncology达成独家授权：下一代EGFR抑制剂CLN-081引进中国!

再鼎医药（Zai Lab）与Cullinan Oncology近日联合宣布，双方已达成一项独家授权合作，推进CLN-081在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）的开发、生产和商业化。

Cullinan Oncology是一家位于美国的生物制药公司，专注于为癌症患者开发具有变革性潜力的肿瘤靶向疗法和免疫肿瘤学疗法的多样化管线。

CLN-081（前称TAS6417）是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），这是一款下一代不可逆的EGFR抑制剂，可以选择性地靶向作用于表达EGFR突变型的细胞。

目前正在进行的一项1/2a期剂量递增和扩展研究（NCT04036682），正在既往已经接受过含铂化疗或另一种已获批准的标准疗法治疗的EGFR外显子20插入突变（Ex20ins）突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，对不同剂量（每天2次口服）的CLN-081进行评估。

目前，针对携带EGFR Ex20ins突变的NSCLC患者，在全球还没有批准的治疗方案

。该领域，进展最快的是强生的双特异性抗体amivantamab

，本月初和月底已在美国和欧盟提交上市申请。

其他需要重点关注的包括poziotinib（波齐替尼，绿叶制药拥有中国权利）

和TAK-788（mobocertinib，武田）

，后者已被国家药监局药品审评中心（CDE）纳入“突破性治疗药物品种”，用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的携带EGFR Ex20ins的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

CLN-081化学结构式根据协议条款，Cullinan Oncology旗下子公司Cullinan Pearl将获得2000万美元的预付款，并有资格获得最高至2.11亿美元的开发、监管、基于销售的里程碑付款。

此外，再鼎医药将根据CLN-081在大中华地区的年度净销售额，向Cullinan支付特许权使用费。再鼎医药将获得在大中华区开发、制造和商业化CLN-081的独家权利。再鼎医药创始人、董事长兼首席执行官杜莹博士表示：“此次与Cullinan合作的这款EGFR外显子20插入突变（Ex20ins）靶向药具有成为同类最佳的潜力，可与再鼎医药现有的肺癌产品管线形成协同效应，进一步加强我们在这一疾病领域的布局。

中国是肺癌EGFR突变率最高的区域之一，而Ex20ins突变的非小细胞肺癌仍存在巨大的未满足需求。再鼎医药期待与Cullinan紧密合作，早日为这些患者带来新的希望。”Cullinan Oncology首席执行官Owen Hughes表示：“再鼎医药是大中华区临床开发和商业化方面最理想的合作伙伴，我们很高兴能与他们合作开发CLN-081。

目前已经上市的EGFR抑制剂尚未能充分解决外显子20插入突变的问题。我们相信，CLN-081凭借其现有的有效性和安全性数据，可以满足具有这类突变的患者的巨大未满足治疗需求。我们期待与再鼎合作，尽快启动CLN-081在中国的开发。”

目前，已有靶向EGFR突变的TKI被开发并被批准，但这些TKI在很大程度上对EGFR外显子20插入突变（Ex20ins）无效。

携带EGFR Ex20ins的晚期NSCLC患者，中位总生存期（mOS）约为9个月，相比之下，携带敏感突变（例如Ex19del、L858R）的晚期NSCLC患者的mOS约为40个月。因此，临床上迫切需要开发靶向Ex20ins突变但不影响野生型（WT）EGFR的新型EGFR-TKI，以最大限度地提高疗效、并通过减少WT驱动的毒性来强化治疗窗口。

CLN-081是一种新型口服EGFR抑制剂，具有针对Ex20ins突变的活性。

该药是一种强效的Ex20ins突变抑制剂，其选择性高于WT-EGFR，表明其临床治疗窗口可能比大多数已批准/正在开发的EGFR-TKI更宽。

今年9月在2020年ESMO虚拟大会上公布的首个人体、1/2a期临床试验的中期结果（（详情点击：Preliminary Safety and Activity of CLN-081 in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertion Mutations (Ins20)

）包括了截至数据截止时（2020年9月1日）1期剂量递增研究部分的22例患者数据，剂量范围为30-150mg、每日口服2次。数据显示，CLN-081具有可接受的安全性、无剂量限制性毒性（DLT）、无3级或以上药物相关不良事件，最常见的药物相关不良事件包括皮疹和皮肤干燥，仅观察到一例1级药物相关腹泻。

在这组接受治疗的EGFR Ex20ins NSCLC患者中（80%以上的患者接受过2种或更多的系统治疗方案，包括免疫肿瘤学疗法和靶向疗法），在多个剂量水平上观察到了令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，包括30mg的初始剂量水平。

接受治疗的22例患者中，17例在数据截止时可评估客观反应，5例尚未达到初次扫描时间。在17例可评估反应的患者中，6例经历了客观缓解（总缓解率ORR=35%）

，其中2例确认的部分缓解（PR），3例部分缓解尚未达到确认性扫描时间，1例未确认的部分缓解。

其余11例疗效可评估患者全部病情稳定（疾病控制率DCR=65%）

，靶病变的变化范围为+3%至-21%。

在这11例患者中，有9例患者在数据截止时病情稳定。

特别值得一提的是，在4例先前接受过poziotinib（波齐替尼）和/或TAK-788（mobocertinib）的患者中，2例实现部分缓解（PR，1例确认，1例未确认）

，这2例患者接受治疗的中位时间为5个月（范围：3-8个月）。

poziotinib（波齐替尼）化学结构式poziotinib（波齐替尼）是韩美医药研发的一款pan-HER酪氨酸激酶抑制剂，可强效抑制EGFR Ex20ins，绿叶制药拥有中国市场权利。

TAK-788（mobocertinib）则是武田研发的下一代、强效、选择性小分子TKI，靶向作用于EGFR和HER2外显子20插入突变。

值得注意的是，TAK-788（mobocertinib）于今年4月获美国FDA授予突破性药物资格（BTD）、今年10月被中国国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）纳入“突破性治疗药物品种”，用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的携带EGFR Ex20ins的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

mobocertinib化学结构式目前，针对这种特殊类型的NSCLC，全球还没有获批的治疗方案。

在1/2期临床试验中，治疗肿瘤携带EGFR Ex20ins突变、先前接受过系统化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者方面，TAK-788（mobocertinib，160mg，每日口服一次）显示出强劲疗效：中位无进展生存期（PFS）为7.3个月、总缓解率（ORR）为43%（n=12/28）。

研究中，TAK-788（mobocertinib）的安全性可控（n=72），最常见的治疗相关不良事件是腹泻（85%）、恶心（43%）、皮疹（36%）、呕吐（29%）和食欲下降（25%）。

此外，本月初和月底，强生分别向美国FDA和欧盟EMA提交了双特异性抗体amivantamab（JNJ-61186372，JNJ-6372）的上市申请，用于治疗在接受含铂化疗失败后病情进展、携带EGFR Ex20ins突变的转移性NSCLC患者。

这标志着欧盟和美国针对携带EGFR Ex20ins突变NSCLC患者治疗提交的首个监管申请文件。如果获得批准，amivantamab将成为第一款专门靶向EGFR Ex20ins突变NSCLC的治疗方法。

amivantamab作用机制

今年3月，amivantamab也获美国FDA授予突破性药物资格（BTD）。

来自1期CHRYSALIS研究（NCT02609776）的数据显示，在携带EGFR Ex20ins突变的晚期NSCLC患者中，amivantamab治疗显示出持久的缓解：（1）在所有可评估患者中，总缓解率（ORR）为36%、中位缓解持续时间（DOR）为10个月、临床受益率（≥部分缓解[PR]+疾病稳定≥12周）为67%

；（2）在先前接受含铂化疗的可评估患者中，ORR为41%、中位DOR为7个月、临床受益率为72%。