2018诺贝尔生理或医学奖揭晓，两位免疫学家获奖

2018诺贝尔生理或医学奖揭晓，两位免疫学家获奖

浙江24小时-钱江晚报记者 章咪佳 通讯员 朱心宇

瑞典斯德哥尔摩当地时间10月1日中午11时30分（北京时间17时30分），2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓：

由美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）共同获得该奖，为表彰其在肿瘤免疫领域做出的贡献。

再具体一点讲，本次诺奖生物医学奖，奖励的是免疫疗法的研究进程。其实2016年发生魏则西事件时，“免疫疗法”这个词就已经进入过公众视野。

为什么现在人们对免疫治疗这么关注？因为除了手术、化疗和放疗，这三种传统治疗肿瘤的三板斧，可能未来第四个治疗肿瘤的方法就是免疫疗法。

肿瘤如何形成

在了解何为“肿瘤免疫疗法”前，我们首先需要知道肿瘤的形成机制：肿瘤是机体正常细胞经过突变积累后，能够在体内不断增殖和迁移的一种细胞恶变产物。

尽管健康机体具有一系列的免疫监视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展。少量肿瘤细胞不易引起机体应答。

等肿瘤生长至一定程度，超越了机体免疫应答的能力，肿瘤细胞即得以逃逸，因此导致肿瘤的发生。

免疫疗法如何抵抗狡猾的肿瘤细胞

目前常见的关于肿瘤的治疗方法主要有三类：外科手术、放疗和化疗。

外科手术，即通过手术切除肿瘤，但是通常无法根除肿瘤；

放疗和化疗则恰好相反，尽管可以有效地根治多种肿瘤，但对人体正常细胞的伤害也非常大。

肿瘤免疫疗法区别于过去的方法，主要是利用宿主（病人）的免疫系统来治疗癌症。它依赖于免疫系统在最初转化过程中能够消除恶性细胞的洞察力，这一过程叫“免疫监视”。

尽管免疫系统能够注意到原子水平上蛋白质结构的差异，但癌细胞却能够逃脱免疫识别和随后的破坏。

为了实现这一目标，肿瘤形成了多种抵抗机制，包括局部免疫逃避、诱导耐受和系统破坏T细胞信号。

而且，在一种叫做免疫编辑的过程中，恶性细胞的免疫识别对肿瘤的发展施加了选择性的压力，导致免疫原性较低、抗凋亡能力更强的肿瘤细胞的生长。

肿瘤细胞非常狡猾！

针对现有癌症的免疫治疗包括多种方法，从刺激效应机制到对抗抑制和抑制机制。

激活效应免疫细胞的策略，包括接种肿瘤抗原或增强抗原表达——提高患者自身免疫系统对肿瘤细胞的免疫应答能力。

其他刺激策略包括过继细胞治疗(ACT)——试图直接给病人注射免疫细胞，使用肿瘤病毒(OVS)来启动全身抗肿瘤免疫，以及使用针对肿瘤坏死因子受体超家族成员的抗体来提供协同刺激信号来增强T细胞的活性。

中和免疫抑制机制的策略包括化疗(环磷酰胺)——使用抗体作为减少调节性T细胞(CD 25-靶向抗体)的手段，以及使用抗CTLA-4和PD1等免疫检查点分子的抗体。

免疫治疗给人类战胜癌症带来曙光

几十年来，科学家们已经知道，癌细胞在抑制人体自然免疫反应方面特别有效，这就是为什么大多数治疗方法都会利用其他方法，比如外科手术、放射治疗和化疗，来消除肿瘤细胞。

然而新的研究表明，免疫系统的各个组成部分在保护人类免受癌症方面发挥着关键作用。在历经了大量的临床实验失败之后，癌症免疫治疗领域最近得到了巨大的发展，主要是因为2010年批准了自体细胞免疫疗法(sipuleucel-T)用于治疗前列腺癌，并分别于2011年和2014年批准了抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抗体、ipilimumab抗体和抗程序化细胞死亡蛋白1(PD1)抗体，用于治疗黑色素瘤。

这些成功振兴了这一领域，并使人们注意到免疫治疗方法为治愈癌症提供了机会。

2018年诺贝尔生理或医学奖获得者之 本庶佑（Honjo Tasuku）

日本免疫学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员。现任京都大学高等研究院特别教授。

1942年1月27日，本庶佑出生于日本京都府。1975年取得京都大学医学博士学位。完成学业后，本庶曾在京都大学、东京大学医学部任助手。此一时间，他也兼任了美国卡内基研究所、美国国立卫生研究院的客座研究员，在许多美国研究机关以客座身份活动。1984年开始在京大专职，担任了京都大学基因实验设施的负责人。此后数十年，他又担任过弘前大学教授、京大研究科长、医学部学部长等职。2005年开始转为京大教授。

本庶教授建立了免疫球蛋白类型转换的基本概念框架，他提出了一个解释抗体基因在模式转换中变化的模型。1992年，本庶首先鉴定PD-1为活化T淋巴细胞上的诱导型基因，这一发现为PD-1阻断建立癌症免疫治疗原理做出了重大贡献，曾在2013年被《Science》评为年度十大科学突破之首。

本庶佑曾表示，“我在PD-1上的一个成功，其实得益于一系列意外的实践。1992年，我们发现了PD-1，7年后，我们才发现PD-1对免疫所能够产生作用。只要把PD-1刹车机制破坏掉，就能加快或激活人体的免疫系统对癌症的免疫应答。我们也很快地发现，通过抗体能对PD-1通路进行阻断，所以我们觉得PD-1抗体，也许能够成为癌症病人治疗的一个非常有效的药物。”

本庶佑教授是第五位获得诺奖生物医学奖的日本籍科学家。他在日本学界的影响非常大， 曾担任过日本内阁总理的医学顾问。

一般这样级别的科学家，每年诺奖日就会有很多记者围着他们一起等诺奖。但是有意思的是，在今天诺奖委员会宣布获奖人的时候，委员会表示并没有在宣布前及时联系上本庶佑教授。

日本在基础研究不断投入是举世闻名的，近年来，日本政府更是加大对免疫领域研究的投入，建立了两个世界水准的免疫学机构。这也是日本诺奖不断涌现的基础。

2018年诺贝尔生理或医学奖获得者之 詹姆斯·艾利森（ J ames P. Allison ）

James Allison博士是一名美国免疫学家，现任医学博士安德森癌症中心(M. D. Anderson Cancer Center)免疫学教授、免疫学主席和免疫治疗平台执行主任，癌症研究所(CRI)科学顾问委员会的主任，同时也是美国国家科学和医学院( the National Academies of Science and Medicine)的成员，并于2015年获得被称为“诺贝尔风向标”的Lasker-Debakey临床医学研究奖。

James Allison博士在研究T细胞反应的调节和制定癌症免疫治疗策略方面做了杰出的贡献。

他最伟大的发现包括确定T细胞受体结构，其中CD28是主要的共刺激分子，可以完全激活幼稚T细胞并阻止T细胞克隆中的失能。

20世纪80年代末，他在德克萨斯大学安德森癌症中心和20世纪90年代在加州大学伯克利分校(University of California，Berkeley)开展了阐明T细胞反应机制的研究。20世纪90年代初，吉姆·艾莉森(Jim Allison)和杰夫·布鲁斯通(Jeff Bluestone)发现CTLA-4是一种抑制性分子，可以抑制T细胞反应。1996年，艾莉森第一次证明抗体阻断T细胞抑制分子(CTLA-4)可以增强抗肿瘤免疫反应和肿瘤排斥反应。阻断T细胞抑制通路作为释放抗肿瘤免疫反应和激发临床效益的一种方法，为开发其他针对T细胞抑制途径的药物奠定了基础，这些药物被标记为“免疫检查点疗法”。这项工作最终导致了ipilimumab的临床开发，该药物于2011年被fda批准用于治疗转移性黑色素瘤。

被遗漏的华人科学家

在今天诺奖公布之后，免疫医学界表示并不意外的同时，也为一位华人科学家——耶鲁大学教授陈列平，感到十分可惜。

本庶佑教授最早克隆了PD-1，但是他不知道怎么用，并没有和治疗肿瘤联系起来。陈列平克隆了PD-L1，可以和PD-1结合，他第一个证明PD-L1和PD-1结合以后有免疫抑制的作用。2002年，他又第一个证明PD-L1是在肿瘤细胞上特异性地表达，肿瘤细胞一表达，你就知道它是靶标了。他也是第一个证明可用抗体抑制PD-L1，抑制肿瘤生长的科学家。”熟悉陈列平工作的科学家曾经做过解读，他们表示，实际上，陈列平在做完以后，医学界才知道这是一个很好的通路。

陈列平的贡献主要是把最早的发现联系到治疗肿瘤这件事上，做出了非常重要的发现。这就是为何要认可他的原因。现在免疫治疗这么热，如果没有PD-L1那么好的疗效，很小的副作用，也就不会这么好的前景。