常见骨科疼痛的药物治疗

常见骨科疼痛的药物治疗

疼痛是由体内外伤害性刺激引起的一种复杂的心理生物学过程，是临床上某些疾病常见的一种症状，既是生理学的一种感觉类型，又是心理学的一种不愉快的情绪活动，常伴有内分泌、代谢、免疫或精神-心理改变，如何规范疼痛治疗，提高生活质量是摆在医生和药师面前的一个难题。

1、疼痛的定义

根据国际疼痛研究会(IASP)对疼痛的定义："一种不愉快的感觉和实际的或潜在的组织损伤所引发的情感经历;或者就这一损伤所做的描述"，疼痛属于一种不愉快的生理体验;它广泛出现于各种疾病的病程中，是临床最为常见的主诉之一。

2、骨科疼痛

骨科疼痛不是一个单独的疾病，而是许多疾病的常见和共有的症状，病人常以主诉就诊。

临床上根据病因、病理、持续时间及治疗原则不同，将疼痛分为急性疼痛及慢性疼痛两种。

如外伤或手术引起的急性创伤性疼痛，其主要特点为发生快、程度剧烈。

因此临床对疼痛的治疗要求为起效迅速、抗炎镇痛作用强大，且不能影响伤口的愈合;

而风湿性关节炎、椎管狭窄等慢性疼痛的特点为反复发作、持续时间长、程度时轻时重，因而临床治疗需要抗炎镇痛作用持久、安全性良好的药物。

3、骨科术后急性疼痛的药物治疗

目前术后镇痛治疗时，提高患者安全，减少并发症，促进患者康复的重要作用已得到广大专家的普遍认可。

创伤骨科肢体手术，特别是断指断臂等显微外科再植手术，术后镇痛可解除骨骼肌和微小动静脉血管的痉挛，扩张毛细血管改善微循环，还可避免体内高凝状态的出现，减少静脉血栓形成的机会，利于再植手术的成功和患者康复。

因此，术后镇痛给患者带来了诸多好处是显而易见的。

术后镇痛有其特殊规律。

世界麻醉学家联盟(WFSA)建议治疗急性疼痛时采用镇痛阶梯疗法，开始的第一个阶段，对于剧烈的疼痛用强效镇痛药物、局部阻滞等，由于外科手术后疼痛剧烈且术后常需禁食，因此只能通过胃肠外途径给药;

第二阶段可能不再需用强阿片类药，用外周作用药物或弱阿片类药即可镇痛并可改用口服;在最后一个阶段，疼痛用阿斯匹林等非阿片类药物即可控制。

3.1 阿片类药物可通过口服、直肠、经皮、舌下或肌肉注射和静脉注射给药。肌肉注射仍是发展中国家常用的术后镇痛选择。然而，推荐的标准用量仅对一部分病人来说是最佳剂量，保守的给药使许多病人没有得到充分的镇痛。

一般认为肌肉注射是安全的，但出现呼吸停止、呼吸异常、血氧饱和度下降可能比其它给药方法更严重。肌注难以形成稳定的血药浓度、注射部位疼痛及起效慢是其缺点，尤其小儿难以接受。静脉注射只有在抢救设备和人员具备的情况下方可实施。

3.2 非甾体类抗炎药等药物也可经常规途径给药。主要用于术后镇痛的后期，以降低阿片类的用量及副作用。

氯诺昔康(1ornoxicam)为昔康类非甾体类药，在各种术后镇痛中显示出与阿片类药物相等甚至更强的止痛作用。

氯诺昔康半衰期短，用于术后镇痛特别是静脉给药时可提供快速而稳定的镇痛效果。

结合已经完成的药效学试验，推荐如下给药方式：首剂负荷剂量氯诺昔康后，继之氯诺昔康0.4mg•2ml-1•h-1持续静脉输注镇痛48h。

3.3 应用吗啡，芬太尼，左旋布比卡因等药，开展单次硬膜外 (EA)镇痛，硬膜外镇痛泵(PCEA)镇痛，静脉镇痛泵(PCVA)镇痛等不同方式的术后镇痛技术，均收到满意效果。

EA术后镇痛较PCA泵镇痛副作用多，镇痛时间短，但费用低。PCA泵镇痛时间长，副作用少，但费用较高。

因此，临床选择镇痛方法应根据手术部位、患者的身体状况和经济条件来选择。

阿片-局麻药联合用药：硬膜外局麻药与小量阿片类联合应用，可减少每一种药物的剂量和副作用的发生率。

左旋布比卡因是术后镇痛中最广泛应用的局部麻醉药。

罗哌卡因在术后镇痛中的应用已日益增加，其对运动神经的影响可能较轻。

3.4 局部麻醉技术。各种局部麻醉技术可用于术后镇痛。长效局麻醉药可在术后产生较长时间的镇痛作用。肌间沟臂丛阻滞可维持满意镇痛12-24h。

胸部及上腹部手术后，肋间神经阻滞可产生6-12h镇痛。胸膜腔内放置注药管，注入局麻药可产生单侧胸腔镇痛。局麻药输入腋鞘、股鞘及坐骨神经处也用于相关部位手术的镇痛和交感神经阻滞。

4、慢性骨科疼痛的药物治疗

4.1 慢性疼痛的定义和慢性骨科疼痛

中、重度持续性疼痛，在特定情况下不能自行缓解，可能伴有抑郁、焦虑等改变，如不及时治疗，即成为慢性疼痛。

慢性骨科疼痛包括骨关节炎、风湿性关节炎、椎管狭窄、骨质疏松等引起的慢性疼痛。

4.2 慢性疼痛治疗原则

慢性疼痛患者生活质量降低，躯体功能障碍，残疾，常伴有焦虑、抑郁甚至自杀企图。治疗目的是减轻疼痛，改善功能，提高生活质量。慢性疼痛的治疗应采用药物和非药物的综合治疗方法。

非药物治病方法包括理疗(运动计划)、针刺、冷热疗、精神治疗、皮肤或周围神经电神经刺激、脊髓或深部脑电刺激、神经阻滞治疗和神经毁损。药物治疗包括非甾体类消炎药、阿片类药、局部麻醉药、抗抑郁药、作用于兴奋性氨基酸受体的药物、α2肾上腺素受体激动药以及激素等。

4.3慢性骨科疼痛的药物治疗

4.3.1非甾类消炎药(NSAIDs)

1991年证实了环氧化酶(COX)有两种不同的基因代码，COXl和COX2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构，COXl为结构型，而COX2为诱导型。

目前认为，COXl不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症的作用，COX2则不仅是诱导酶，同样也是结构酶，如肾脏、胃肠和脑在生理状态下均有COX2的存在。

NSAIDs抑制前列腺素合成，具有中枢和外周抗炎镇痛作用，大剂量时还抑制白三烯等炎性介质合成。该类药物均有封顶效应，且镇痛封顶效应较之抗炎封顶效应在较低浓度即可达到。

COXl抑制药，介导消炎、镇痛、解热效应，也导致胃肠道反应、肾功能损害，抑制血小板凝集。COX2抑制药有类同的治疗效应，并有抑制细胞因子产生的作用。

近来证明，COXl和COX2的活性在一定程度上是重叠的。

COX2抑制药的胃肠道反应、血小板抑制作用较轻，但仍可导致周围水肿、水钠潴留和高血压。由于前列环素产生减少，COX2抑制药可能引起心肌缺血并发症。

NSAIDs还可分为酸类和非酸类：

酸类NSAIDs都是高脂--水极性，pKa3.5～5.5，蛋白结合率高(90％～95％以上)，剂量自几毫克(氯诺昔康)到0.8克(水杨酸)，药动学参数不同。

酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别在酸性环境下(炎性组织，上消化道，肾集合管)浓度更高，解释了其不良反应主要发生在上述脏器。

上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是阿斯匹林哮喘的原因。酸类药可分为四类：

(1)低强度、短半衰期，如布洛芬，用于偶发、轻度炎性痛;

(2)高强度、短半衰期，如双氯芬酸、氯诺昔康、酮洛酸、吲哚美辛，用于急性痛和慢性疼痛的爆发痛。

酮洛酸和氯诺昔康可注射;

(3)中强度、中半衰期，如萘普生;

(4)高强度、长半衰期，如昔康类，此类药有高度肠循环，半衰期数天，用于慢性痛，但胃肠道不良反应较重。

非酸类的代表药为乙酰氨基酚(acetaminophen)，pKa为中性，血浆蛋白结合率低，全身均匀分布，仅有解热镇痛作用，几无抗炎作用，肾毒性低，胃肠道不良反应小，是急慢性疼痛治疗的重要药物。

乙酰氨基酚抑制周围和脊髓前列腺素释放，并对有脊髓镇痛作用的血清素有一定效应。它和其它NSAIDs药物均可减少中枢一氧化氮(NO)产生，但仅有乙酰氨基酚可以抑制COX3同工酶。

乙酰氨基酚加NSAIDs在多种动物和人体表现协同作用。

乙酰氨基酚易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用。

其严重不良反应少，但可能导致肝脏毒性。

乙酰氨基酚、氯诺昔康、酮洛酸、酮洛芬和双氯酚酸是目前少数可用于静脉注射的NSAIDs类药物。

乙酰氨基酚可口服、直肠或静脉给药。剂量：单一药物镇痛时，1g/6h;在肝功能不全或用酶P-450诱导药(如抗惊厥药)时，剂量每天不超过4g;与NSAIDs合用剂量每天不超过4 g;直肠给药吸收较慢且不稳定，首剂不小于2 g，继之1 g/4h。

日间手术或中小手术后推荐使用乙酰氨基酚(1 g/6h)加NSAIDs类(如次氯酚酸100m g/4h，或酮洛酸，酮洛芬，吲哚美辛，氯诺昔康)。

乙酰氨基酚+NSAIDs和乙酰氨基酚+可待因都表现为疼痛减轻更快，持续时间更长，不良反应减轻，而乙酰氨基酚+曲马多虽表现为镇痛作用增强，不良反应减轻却不明显。

近年研究证实了NMDA-NO-COX在疼痛中的相互关系。PG和NMDA在炎性伤害性疼痛时有相互作用，脊髓的NMDA受体激活，PGE2刺激脊髓释放NO，NO与COX反应并增加酶的活性，使PG的释放增加。

COX还减低吗啡抗伤害作用的耐受性。长时间应用阿片可激活疼痛促进系统NMDA-NO-COX，并降低了镇痛效能，而联合应用NSAIDs，NMDA抑制药和阿片类药似乎不易产生耐受性并可增效镇痛作用。

4.3.2 阿片类药物

阿片类药物用于非阿片药物不能控制的疼痛。现在主张，中到重度疼痛的早期也可用阿片药。阿片类药物的受体激动效应和亲和力不同，μ受体与疼痛最相关，没有封顶作用。

慢性疼痛病人虽可发生阿片耐受，但极少发生阿片成瘾现象。

4.3.2.1 阿片类药物分类 阿片类药物依强度分为弱阿片药(与受体不饱和结合)和强阿片药，依受体作用类型分为激动药、部分激动药、激动拮抗药和拮抗药。近年来研究表明，强阿片药用于慢性非癌痛可以减轻疼痛，改善功能，同时不产生快速耐受或精神依赖。

我国阿片类药物治疗非癌痛的使用指南指出其适应证为：中到重度疼痛;诊断明确的非癌痛，尤其注意查明疼痛的病理原因以及是伤害性或神经源性疼痛;年龄≥40岁;NSAIDs和弱阿片药无效或理疗等综合治疗方法失败需用强阿片药治疗。用药前应对病人进行生理和心理状况的评估，病人必须签署知情同意书。

4.3.2.2 阿片类药物的作用与副作用 阿片类药物均有共同的治疗作用和不良反应，包括镇痛、镇静、缩瞳、呼吸抑制、恶心呕吐、便秘、瘙痒、尿潞留、出汗、耐受性、躯体依赖和精神依赖。

除便秘为终身不耐受的不良反应，缩瞳为较长时间不耐受外，其余所有不良反应均在l～2周内产生耐受。

4.3.2.3 主要不良反应的治疗：

(1)恶心、呕吐：为短时耐受的不良反应。一线治疗药为胃复安l0mg，3～4次/天，但对曲马多等药物引起的恶心呕吐疗效较差。

其他一线止吐药还有：氟哌啶每天5mg，但也有报告每天2.5～5mg即可引起锥体外系统症状;作用于5-HT：受体的药物恩丹西酮8mg，2～3次/天或格拉斯琼每天3mg等;地塞米松有良好的止吐及与其他止吐药协同作用，5～l0mg，l～2次/天。

氯丙嗪每次5～l0mg，缓慢静注，止吐效应良好，但缺陷是可能导致低血压和过度镇静。

(2)呼吸抑制：强刺激和疼痛是呼吸抑制的兴奋剂。严重者可用纳洛酮每次0.1～0.2mg，使呼吸恢复到8次/分以上。

如无效，应倍增剂量直至2.0mg，4～6h应重复用药。

(3)镇静和嗜睡：过度镇静如排除脑部疾病或其他原因引起的功能障碍，提示药物过量。

轻度镇静者可使用咖啡因、右旋苯丙胺、哌醋甲酯等中枢兴奋药。

(4)便秘：是阿片类药物顽固的并发症，治疗包括增加纤维素等促进肠蠕动的食物，番泻叶、果导、硫酸镁、甘露醇等致泻药，口服纳洛酮或去甲纳曲酮。

由于便秘既与阿片类中枢作用相关，也取决于其在胃肠道的浓度，故用非口服制剂(如芬太尼透皮贴剂)其发生率明显较低。

芬太尼是合成的阿片药，镇痛强度为吗啡的70～l00倍。

分子量低(334)，脂溶性高(脂水分布系数814)，具水溶性，无皮肤刺激和皮肤代谢，经皮吸收完全。血浆蛋白结合率高(84％，吗啡为40％)，组织分布容积大(200 L)。多瑞吉是经皮的芬太尼给药系统，是慢性中到重度疼痛较理想的选择。芬太尼经皮贴剂易透过血脑屏障，无胃肠道和肝脏首过作用，因而镇痛作用强，胃肠道不良反应低。代谢产物无药理活性，可用于肝、肾功能障碍病人。极少产生组胺释放，其引起心动过缓发生率低，不具临床意义。

4.3.3 其它镇痛药物

4.3.3.1 抗抑郁药：抗抑郁药可用于腰背痛和关节痛等，对持续进展性疼痛、撕裂痛和痛觉高敏一样有效，但疼痛很少能完全消除，不良反应较强是其主要缺陷。

镇痛作用与镇静、抗焦虑、肌松、恢复睡眠有关。

4.3.3.2 抗焦虑药：地西泮、舒乐安定、氯硝安定等与大脑边缘系统内况受体结合，开放氯离子通道，激动GABA受体，发挥镇静、催眠、抗焦虑、肌松、抗惊厥作用。

依剂量不同，其作用依次表现为抗焦虑-遗忘-镇静-催眠。

4.3.3.3 曲马多：弱的阿片受体激动药，对μ受体亲和力为吗啡l/6000，同时抑制中枢5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放和再吸收，增强中枢对疼痛下行性传导抑制。

两种机制相加，单胺源性作用拮抗μ受体呼吸抑制，但在肾衰病人仍应警惕呼吸抑制。

低耐受性、低依赖性、低血浆蛋白结合率(20％)，极少心血管抑制，无括约肌作用，不引起便秘和尿潞留，不造成胆、胰痉挛。

主要不良反应是恶心呕吐，但如以小剂量开始(25mg，2次/天)，逐步增量，最大量每天不超过400mg，可明显减低恶心、呕吐、头痛、困倦等不良反应。

4.3.3.4 氯胺酮：作用机制包括与NMDA受体非竞争性结合作用、阿片受体作用、烟碱和毒草碱作用。

神经和软组织损伤引起疼痛，可导致中枢神经敏化，部分原因是通过兴奋性氨基酸(NMDA)受体激动所致，现在仅有的7种NMDA受体拮抗作用的药物是4种NMDA受体拮抗药氮胺酮、金刚烷胺、右旋甲氧甲基吗啡喃、memantine以及3种阿片类药美散酮、右丙氧吩(dextropropoxyphene)和ketobemidone。

小剂量氮胺酮(1～2μg•kg-1•min-1)合并吗啡静注对骨科术后痛有协同作用，小剂量氯胺酮复合强阿片或局麻药全身或椎管运用有超前镇痛作用。

在周围神经受压、损伤者，镇痛效果尤为良好。

研究表明，竞争性和非竞争性NMDA受体拮抗药可抑制阿片耐受的产生。

非竞争性NMDA受体拮抗药MK―801可减轻阿片耐受和依赖，但不影响阿片类抗伤害作用。

在阿片类和兴奋性氨基酸特别是NMDA受体间有正反馈机制，城内注射小剂量氮胺酮(1mg)可增强实验动物的吗啡镇痛作用。

阿片耐受常伴有阿片受体功能下调和NMDA受体激活。

4.3.3.5 α2-肾上腺素能受体激动药：α2受体激活可抑制中枢和外周去甲肾上腺素的释放，降低伤害性传导，调控体温和运动行为，口服、肌注或椎管内注射可乐定已广泛用于急慢性疼痛治疗，与局麻药、阿片类药物在中枢和外周均有镇痛协同作用，对阿片药物耐受的慢性痛，也有镇痛作用。

4.3.3.6 降钙素:有显著的镇痛作用，作用机制尚不十分清楚，可能与调节下行性疼痛感觉控制通路有关。

降钙素除了用于治疗骨质疏松症外，对幻肢痛甚至复杂性区域疼痛综合征(CRPS)也有较好疗效。

4.3.3.7 激素类

激素的镇痛作用尚未证实，作为镇痛目的应用，目前尚有不同的观点，所以应严格掌握适应证和禁忌证。

激素的适应证有癌性痛，尤其是骨转移性痛和某些急性骨关节、肌肉、韧带、肌筋膜炎性反应引起的疼痛等。禁忌证有骨质疏松症、骨折创伤修复期、糖尿病、高血压、活动性消化性溃疡、感染性疾病等。

提倡单一用药，不宜两种(或以上)品种合用，避免重叠用药，相同性质药物联合或重叠用药，只是增大药量，并不能提高疗效，反而增多不良反应发生率。

单一药物镇痛和单纯镇痛有时很难达到理想的治疗效果，可根据患者的实际情况采取联合用药，积极的对因治疗，以增加疗效，减少不良反应。

有学者认为对骨科疼痛的处理是一种对症治疗，有掩盖病情、延误治疗之嫌。

但目前较一致的观点认为在明确诊断后，或在诊疗过程中，合理根据病人情况选择合理的镇痛药物能缓解病人机体疼痛，减轻病人精神压力，有利于提高病人生活质量，辅佐病因学治疗的顺利进行。

总之.骨科疼痛治疗涉及骨科、麻醉及药理多项领域，只有认真分析疼痛产生的原因及各种疼痛治疗的利弊，才能安全、有效地治疗骨科疼痛。